Prehľad výskumu

SLU-PP-332 je nízkomolekulový pan-agonista estrogénom príbuzných receptorov (ERRα, ERRβ, ERRγ), rodiny orphan jadrových receptorov, ktoré stoja na úrovni hlavného regulátora mitochondriálnej biogenézy, oxidatívnej fosforylácie a využitia mastných kyselín. Na rozdiel od kofeínu, β-agonistov alebo tyroidných analógov nemá SLU-PP-332 žiadnu centrálnu stimulačnú aktivitu a neovplyvňuje chuť do jedla — pôsobí výlučne prostredníctvom transkripčného preprogramovania metabolickej génovej expresie v kostrovom svale, srdci a tukovom tkanive. V štúdii Billon a kol. (2023, Nature) štyri týždne perorálneho podávania u myší zvýšili vzdialenosť behu na bežiacom páse približne o 70 %, rozšírili oxidatívne vlákna typu IIa a zvýšili mitochondriálny obsah aj u sedavých zvierat. Následné práce preukázali aktivitu proti diétou vyvolanej obezite, hepatálnej steatóze a modelom srdcového zlyhania, čím sa SLU-PP-332 stal poprednou chemickou sondou pre celú os ERR-PGC-1α.

Hlavné oblasti výskumu

• Farmakológia ERRα / ERRβ / ERRγ: jediná dobre charakterizovaná malá molekula, ktorá pôsobí na všetky tri izoformy ERR vo fyziologicky relevantnom dávkovom rozsahu, čo umožňuje čistú analýzu transkripcie riadenej jadrovými receptormi.
• Mitochondriálna biogenéza a oxidačná kapacita: používaná na skúmanie PGC-1α-koordinovanej up-regulácie enzýmov cyklu TCA, komponentov transportného reťazca elektrónov a mechanizmov β-oxidácie mastných kyselín v kostrovom svale a kardiomyocytoch.
• Fenotypy napodobňujúce cvičenie: referenčný nástroj na štúdium transkripčných adaptácií vytrvalostného tréningu v sedavých modeloch, vrátane posunu typu vlákien smerom k oxidatívnemu typu IIa.
• Modely metabolických ochorení: skúmaný v paradigmách diétou vyvolanej obezity, hepatálnej steatózy a inzulínovej rezistencie, kde zlepšuje systémové využitie substrátov bez úbytku hmotnosti u chudých zvierat.
• Srdcová energetika a srdcové zlyhanie: hodnotený v hlodavčích modeloch tlakového preťaženia a ischemicko-reperfúzneho poškodenia, kde aktivácia ERR obnovuje mitochondriálnu génovú expresiu a kontraktilnú rezervu srdca.